Habiendo recorrido 261 km desde Asunción se encuentra el desvío que nos lleva a la ciudad de Santiago y que está a 18 km por la supercarretera a Ayolas. Posee el mejor centro histórico urbano-jesuítico, con las casas de indígenas que bordean la plaza, y un museo de gran valor arqueológico y de un estilo particular debido a su posible influencia flamenca. En el altar de la iglesia, se puede admirar el retablo original completo, quizás único entre los restos de las Misiones, aparte de las imágenes de Santiago Apóstol, San Isidro entre otras. Fue una de las misiones más pequeñas, pero la que mejor conserva las tallas de madera, guardadas en el Museo Tesoros Jesuíticos Se destacan las imágenes de la Virgen de la Cabeza, la Piedad y el de Jesús Resucitado, y las estatuas de San Luis Gonzaga y de San Ignacio. A estos se suman las pinturas realizadas en las misiones y las construcciones en adobe que fueron las casas de los indígenas y que en la actualidad bordean la plaza.
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